Nato ad Arezzo nel 1983, ma cresciuto sin da giovanissimo a Roma, Michele Rech inizia la sua attività di fumettista alla fine delle scuole superiori, realizzando un racconto a fumetti delle giornate del G8 di Genova del luglio 2001. Partecipa alle edizioni di “Crack Fumetti Dirompenti” al Forte Prenestino e numerose manifestazioni organizzate in centri sociali italiani, per i quali ha illustrato innumerevoli locandine per concerti e manifestazioni, oltre che copertine di dischi e di fanzine di artisti di genere punk rock e hardcore e Oi!.
A partire dal 2003 lavora come illustratore presso il quotidiano Liberazione, e collabora con il settimanale Carta e con il mensile la Repubblica XL (spazio italian undergrund), con la rivista Canemucco e con la divisione online della DC comics, Zuda.com.
Nel 2006 pubblica due storie sul volume a fumetti “GeVsG8”. Nel 2007 realizza in collaborazione con Push/R, il fumetto “La politica non c’entra niente”, che trae spunto dall'omicidio di Renato Biagetti.
Nel 2011 pubblica in occasione del decennale del G8 di Genova una storia autobiografica dal titolo "A.F.A.B."
Nell'ottobre 2011 pubblica il suo primo albo a fumetti, dal titolo La profezia dell'Armadillo, prodotto dal disegnatore Makkox, che in breve tempo riscuote grande successo e viene ristampato per cinque volte. Successivamente ne viene realizzata una edizione a colori dalla Bao Publishing. Il titolo dell'albo è dovuto al personaggio dell'armadillo, quasi sempre presente nelle storie di Zerocalcare, che rappresenta una proiezione della personalità dello stesso autore.
A partire dal novembre 2011, avvia un blog a fumetti, zerocalcare.it in cui pubblica bisettimanalmente brevi racconti a sfondo autobiografico. Il blog è visitato ogni giorno da migliaia di lettori. Il suo blog rappresenta uno dei pochi esempi in italia di "blog dei fumetti", genere fiorente in Francia, ma quasi sconosciuto in Italia. Nel marzo 2012, il blog di Zerocalcare ottiene una nomination per la categoria Miglior Webcomic nel Premio Attilio Micheluzzi-Comicon 2012. A settembre 2012 il blog vince il premio Macchianera Award 2012 come "Miglior disegnatore - Vignettista".
Nell'ottobre 2012 pubblica il suo secondo albo a fumetti, dal titolo "Un polpo alla gola". Le prime due tirature – dodicimila copie – sono andate esaurite in prevendita e in totale i lavori di Zerocalcare hanno superato le 40'000 copie vendute. Nello stesso mese vince a Lucca Comics & Games il Gran Guinigi per la migliore storia breve.
Nell'aprile 2013 BAO Publishing ha pubblicato Ogni maledetto lunedì su due, libro dove sono raccolte le strip del blog di Zerocalcare (più il racconto "A.F.A.B.") con una serie di strisce inedite a fare da collante tra le varie strip. In occasione della prima presentazione del libro (il 9 maggio presso il centro sociale Csoa eXsnia di Roma) l'autore ha spiegato che il pessimismo e l'amarezza del racconto inedito servono ad esprimere la rabbia ed il disagio della sua generazione.
Il 31 maggio 2013 Bao Publishing annuncia un nuovo volume dell'autore che parlerà di zombi a Rebibbia e avrà per personaggio principale Secco, l'amico di Calcare che vive di poker online.